Mondros Mütarekesi ile İtilaf Devletleri paylaştıkları topraklara sahip olmak amacıyla harekete geçerken, 17 Aralık 1918’de İngiliz işgal kuvvetleri Antep’e girdiler. Ancak, sudan bir mazeretle gerçekleştirilen bu işgal Fransızların tepkisini çekti. 1918 Eylül’ünde yapılan anlaşmayla İngilizler Antep, Urfa ve Maraş’ı boşaltırken, Fransızlar 29 Ekim 1919’da Kilis’i, 5 Kasım 1919’da da Antep’i işgal etti. 1920 yılının başında ise ünlü Antep savunması başladı. Fransızların Adana’da Türk halkına yaptıkları zulüm ve işkenceyi iyi bilen Antep halkı, Akyol Karakolu’ndaki Türk bayrağının indirilmesi ve Mehmet Kâmil adlı küçük bir çocuğun annesini işgalci askerlerden korumak isterken şehit edilmesi karşısında silaha sarıldı. Başlatılan ayaklanmayla Fransız askerleri Antep’ten çıkarıldı. Bunun üzerine Fransa, Suriye’den getirdiği yeni kuvvetlerle şehri kuşattı. 10 ay süren kuşatma sırasında Antep’e erzak ve mühimmat yardımı yapılamadı. Şiddetli açlık ve susuzluk baş göstermesi üzerine, 9 Şubat 1921 tarihinde şehir teslim oldu. Binlerce Anteplinin hayatını kaybettiği bu olağanüstü savunma nedeniyle TBMM, 6 Şubat 1921 tarihli toplantısında Antep’e “Gazi” unvanı verdi. 1921’de Ankara Antlaşması’nın imzalanmasını takiben, 25 Aralık 1921’de Fransızlar Antep’i tamamen boşalttı. Anteplilerin düşman karşısındaki direnişine övgüler yağdıran Mustafa Kemal, 25 Aralık 1936’da Gaziantep’in 15. kurtuluş yıldönümü vesilesiyle şu telgrafı gönderdi: Türküm diyen her şehir, her kasaba ve en küçük Türk köyü, Gazianteplileri kahramanlık örneği olarak alabilir.